Studie frikender HPV-vaccine på tvivlsomt grundlag

Af den 29/11/2017

I oktober blev et dansk/svensk studie udgivet om autoimmune og neurologiske bivirkninger efter HPV-vaccination. Det er det andet i rækken, der skal forsøge at frikende vaccinen ud fra den type bivirkninger.

Det første dansk/svenske studie blev udgivet i oktober 2013 og omhandlede 10-17 årige piger i perioden 2006-2010. Det nye studie minder meget om det, men omhandler i stedet kvinder i alderen 18-44 år fra 2006 til december 2012 i Sverige og juni 2013 i Danmark. Men ligesom med det forrige studie, er der flere kritisable punkter:

1. Interessekonflikter
Forfatteren Lisen Arnheim-Dahlström har modtaget penge fra MSD Sanofi Pasteur samt GlaxoSmithKline (GSK), der begge er producenter af HPV-vaccinen.

Forfatteren Anders Hviid arbejder ved Statens Serum Institut (SSI), der har en økonomisk interesse i at få solgt flere vacciner.

 2. Antallet af doser
I alt fik 243.000 kvinder 1 dosis af HPV-vaccinen, mens kun lidt over halvdelen fik alle tre vacciner. Det samme så vi i det forrige studie (54% fik 3 stik), og der tages ikke højde for, at antallet af stik selvfølgelig øger risikoen for alvorlige bivirkninger, hvilket derfor er en stor confounder (dvs. gør analysen vildledende) i forhold til at kunne udtale sig om bivirkninger.

3. Diagnose – tid og sted
77% af de vaccinerede kvinder fik HPV-vaccinen i årene 2012 og 2013, hvilket vil sige kort inden studiet stoppede (1. januar 2013 i Sverige og 1. juli 2013 i Danmark). Men der kan gå mange måneder eller sågar år før symptomer efter vaccination udvikler sig til at blive alvorlige og samtidig kan undersøgelser for autoimmune sygdomme stå på over lang tid, før en diagnose kan stilles. Studiets resultat bliver derfor nemt misvisende.

Et eksempel på problematikken kan nævnes i forbindelse med Signe Tessing, der er en af de tre kvinder, som har fået erstatning på grund af bivirkninger efter HPV-vaccinen. Hun fik Guillain Barré Syndrom (GBS), der også er nævnt som en bivirkning i produktresumeet. Signe blev vaccineret i 2010 som 32-årig, men på intet tidspunkt kunne lægerne konstatere hvad hun fejlede, ud fra symptomer som bl.a. sovende fornemmelse i fødder og fingerspidser en måned efter vaccination. Først flere år senere blev det konstateret, at hun havde fået GBS lige efter vaccinen.

Til trods for dette, står der i studiet, at der har været 0 HPV-vaccinerede kvinder, der har fået GBS efter vaccination. Her på siden har vi desuden haft kendskab til en anden kvinde i studiets målgruppe, som fik konstateret GBS efter vaccination, men hvor det ikke var blevet noteret i journalen, da hun endelig fik aktindsigt deri.

Så spørgsmålet er, hvor meget man egentlig kan stole på de hospitalsdiagnoser, der er inkluderet i studiet?

4. Udvalgte diagnoser
I det første studie kiggede forskerne på 53 diagnoser. I det nye studie kigger forskerne på 45 diagnoser, hvoraf langt de fleste diagnoser er virkelig sjældne, og hvorfor man ikke kan udtale sig om dem med sikkerhed. Et par eksempler på det, er sygdommene Pemfigus Foliaceus og Polyarteritis Nodosa. Disse diagnoser har forskerne haft travlt med at undersøge, mens de har udeladt vigtige diagnoser såsom Multipel Sklerose og Opticus Neuritis (synsnervebetændelse), som de ellers kiggede på i det forrige studie.

Hvad der ydermere kan undre er, at de ikke har kigget på de helt relevante og aktuelle diagnoser såsom POTS og kronisk træthedssyndrom, CFS/ME. Kontroversen om POTS og CRPS førte til en stor rapport fra det Europæisk Lægemiddel Agentur (EMA), i forbindelse med hvilken, myndighederne forsikrede befolkningen om, at de ville holde godt øje med udviklingen. Forskerne burde derfor have haft en særlig interesse i at inkludere disse diagnoser.

Det kan også undre, hvorfor forskerne ikke kigger på en diagnose som artritis/artralgi (ledsmerte), der i Mercks egne undersøgelser var en af de mest udslagsgivende sygdomme efter Gardasil.

En sidste meget prekær detalje er, at forskerne har valgt at kigge på den specifikke diagnosekode ”Andre encephalitis, myelitis, encephalomyelitis (G04.8)”. Men de kendte diagnoser ’Encephalitis, myelitis, encephalomyelitis’ ligger under en hovedkode, G04. Den undergruppe de har valgt at kigge på har 65 events i studieperioden, hvilket er en brøkdel af hvor mange der skulle have indgået i studiet, hvis man havde valgt at undersøge de korrekte diagnoser fra hovedkoden.

Tilsvarende har de valgt at kigge på ”Vasculitis – uspecificeret” hvorunder de bl.a. inddrager en diagnose kaldet ”Juvenile polyarteritis”, som er en diagnose for børn/unge op til 16 år. Studiets målgruppe, 18-44 årige kvinder, falder derfor slet ikke ind under den diagnose. På samme måde er der valgt flere irrelevante diagnoser i kategorien, mens en relevant sygdom som ‘cerebral vasculitis‘ ikke er blevet inkluderet.

Det kan således undre, hvordan forskerne har udvalgt de diagnosekoder, de har. Det virker i hvert fald ikke som om de har valgt diagnoserne på baggrund af et teoretisk grundlag, men nærmere stukket hånden ned i en bingo-pose, blandet med de mest ufarlige diagnoser.

5. Signifikante diagnoser
I studiet er der nogle diagnoser, som i første omgang ser ud til at være signifikant forhøjede hos dem, der har modtaget HPV-vaccinen i forhold til kontrolpopulationen. Dette tager forskerne sig hurtigt af ved at lave en såkaldt Bonferroni-korrektion, der får stort alle diagnoser på nær én til at være insignifikante.

Forskerne nævner ikke noget nærmere om metoden, der er kendt for at være meget konservativ. Det vil sige, at i stedet for at få alt for mange falske ’positive’ sammenhænge, sørger den for at fjerne disse på bekostning af, at der kan komme for mange falske ’negative’ sammenhænge. Så der er sandsynligvis flere af de diagnoser, som forskerne har justeret for, som alligevel kan hænge sammen med HPV-vaccinen.

Den eneste signifikante diagnose efter justering er cøliaki (glutenallergi). Til videnskab.dk udtaler Anders Hviid, at det er så sjælden en sygdom, at det kan være svært overhovedet at udtale sig om, og at det nok skyldes ’unmasking’. Dette vil sige, at patienten egentlig kommer til lægen for at blive vaccineret, men så har nogle symptomer i forvejen, som lægen begynder at undersøge og derefter registrerer.

At glutenallergi er en sjælden sygdom lyder dog som en meget tynd forklaring, idet glutenallergi er en af de mere udbredte sygdomme i studiet, med over 4000 events i perioden, mens over halvdelen af studiets anvendte diagnoser har langt under 1000 events. Næsten alle de udvalgte diagnoser er altså, ifølge Hviid, så sjældne, at man alligevel ikke kan udtale sig om et eventuelt afvigende resultat. Dette gør studiet meningsløst.

Unmasking er ligesom Bonferroni-korrektionen et af mange statistiske tricks, forskerne kan bruge til at bortlede opmærksomheden fra signifikante diagnoser. Hviid brugte også dette trick i det forrige studie til at forklare diagnoser, hvor de vaccinerede piger var overrepræsenterede. Hvis det modsatte skulle være tilfældet, at de vaccinerede er mistænkeligt underrepræsenterede, så kan forskerne bruge andre tricks såsom ”healthy vaccinee bias” til at forklare med. Dette gjorde man fx i det norske studie HPV vaccination and risk of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: A nationwide register-based study from Norway, som udkom tidligere i år, og som frikendte HPV-vaccine for at forårsage kronisk træthedssyndrom.

Ligesom en almindelig håndværker kan slå et søm i eller trække det ud med forskellige værktøjer, kan epidemiologer altså altid (bort)forklare et signifikant resultat, hvad end det drejer sig om overrepræsentation eller underrepræsentation, blot ved at vælge det rette værktøj i kassen.

Med til denne historie hører også, at der er tusindvis af piger, der enten ikke har fået en diagnose eller er blevet diagnosticeret med en ”funktionel lidelse”. Det udelukker dem automatisk fra at optræde med deres mistænkte vaccinebivirkninger under nogen af de diagnoser, forskerne kigger på i deres studier.

Alt i alt virker det derfor, som om at studiet frikender HPV-vaccinen på et meget tyndt grundlag.

Studiet kan findes her: Human papillomavirus vaccination of adult women and risk of autoimmune and neurological diseases