Statistisk blændværk fra EMA

Af den 28/12/2015

EMA har for nyligt konkluderet, at der ikke er en sammenhæng mellem HPV-vaccinen og syndromerne POTS og CRPS. I den forbindelse kritiserede de POTS-studierne fra Synkopecentret – en kritik der viser sig at være uvidenskabelig.

Et af EMA’s vigtigste kritikpunkter mod de danske POTS-studier var, at man på Synkopecentret ikke havde overvejet, om POTS-tilfældene repræsenterede andet end normalforekomsten af sygdommen i befolkningen, hvad enten man er vaccineret eller ej. EMA skriver i deres konklusion:

“Skønt Brinth og kolleger (2015) anerkender, at deres case-serie ikke kan bevise en årsagssammenhæng med HPV-vaccinen, anerkender de ikke, eller diskuterer muligheden for, at den blot afspejler de forventede karakteristika og forekomsten af POTS og autonom dysfunktion blandt en befolkningskohorte med 90 % vaccinedækning.”

Det lyder umiddelbart ligetil, så hvorfor har Synkopecentret ikke anset en sådan diskussion for væsentligt? Det er der flere grunde til. En af dem er, at selve baggrunden for studiet var et usædvanligt signal, man på Synkopecenteret var i en unik position til at opfange. Jesper Mehlsen skriver således i Dagens Medicin 23.10.2015 som svar på lignende anklager fra hjemlige kollegaer:

“Synkopecenteret blev tidligt opmærksom på en gruppe patienter, som vi trods mange års virke inden for diagnostik og behandling ikke havde set før — en viden, som vi gennem videnskabelige publikationer har ønsket at gøre opmærksom på.”

Dette er, hvad man gør med et case-serie studie, man laver ikke epidemiologi, for case-serie studier er ikke designet til at levere den slags svar. Alligevel kritiserer EMA i deres rapport konstant de danske studier for ikke at indeholde generelle epidemiologiske spekulationer. Det svarer til at kritisere et æble for ikke at være en appelsin.

Det er selvfølgelig legitimt at påpege de begrænsninger, som case-serie studier har, hvilket forfatterne til de danske studier da også selv gør. Men både Sundhedsstyrelsen og EMA vidste på forhånd, at det danske bidrag til rapporten bestod af case-serie studier, og man valgte alligevel at lave rapporten. Spørgsmålet er nu, hvorfor man gjorde det, hvis man på forhånd havde tænkt sig ubetinget at underkende case-serie studierne til fordel for de store registerstudier, som man allerede havde?

Louise Brinth skriver i sit Responsum til EMA-rapporten om den form for vurdering, som EMA efterlyser:

Jeg tror, at hele antagelsen bag dette spørgsmål – om det overhovedet er muligt at etablere et rimeligt skøn over baggrundsforekomsten i målpopulationen, er et centralt spørgsmål. Det er ikke muligt på nuværende tidspunkt at give et rimeligt skøn over forekomsten af disse lidet erkendte, underdiagnosticerede og dårligt forståede sygdomme med meget forskellige diagnostiske metoder anvendt afhængigt af nationalitet, medicinsk speciale osv.

Men det er ikke kun Louise Brinth, Der er af den opfattelse, at det for nuværende er umuligt at kende baggrundsforekomsten af POTS og CRPS i befolkningen. Sundhedsstyrelsen skrev så sent som december 2014 i Nyt Om Bivirkninger:

“Dertil kommer, at der i befolkningen er en baggrundsforekomst af POTS og CRPS, at baggrundshyppigheden er ukendt, samt at årsagsmekanismerne ikke er klarlagt. Det er således vanskeligt at vurdere en mulig sammenhæng mellem HPV-vaccinen og henholdsvis POTS og CRPS på nuværende tidspunkt.”

Det kan derfor undre, at Sundhedsstyrelsen nu følger EMA i at sætte sin lid til epidemiologiske vurderinger, som stort set ikke er andet end gætværk, og underkende de danske case-serie studier, den selv havde valgt at indlevere.

I mangel af viden om den egentlige hyppighed af POTS og CRPS anslår EMA i deres rapport, at det i alle lande er 150 ud af en million i målgruppen, der rammes af syndromerne. Mistanken om, at grundlaget for disse tal mest er gætværk, bekræftes af, at EMA anslår præcis samme hyppighed for både POTS og CRPS – 150 ud af en million.

For at kompensere for de mange usikkerheder kørte EMA en række scenarier gennem deres computermodeller. Scenarierne rakte fra en antagelse om alt fra underrapportering til fuld rapportering målt i forholdet 1 til 100 %, hvor 1 svarer til, at kun et tilfælde ud af 100 er blevet rapporteret, og 100 svarer til, at alle tilfælde er blevet rapporteret. Bemærk at grænsen for underrapportering på ét ud af 100 tilfælde også er hypotetisk. Grænsen kunne lige så godt have ligget ved et ud af 200 tilfælde, eller et hvilket som helst andet tal.

Nedenstående fra EMA’s rapport beskriver proceduren:

“Analyser af observeret versus forventede antal spontane rapporter blev foretaget, der dækker en bred vifte af scenarier vedrørende underrapportering (fra 1. – 100 % rapportering), herunder rapporter, der ikke fuldt ud opfylder de diagnostiske kriterier for syndromet. Samlet tyder sammenligningerne af observerede versus forventede antal spontane rapporter ikke på en øget forekomst af CRPS i forhold til HPV-vacciner”

På trods af usikkerhedsmarginerne, konkluderede EMA alligevel, at ingen af de hypotetiske scenarier indikerede en forhøjet forekomst af hverken CRPS eller POTS.  Det er naturligvis vrøvl og statistisk blændværk, for man kan ikke få både de scenarier, der regner med kraftig underrapportering og de scenarier, der regner med fuld rapportering, til at give det samme resultat – i dette tilfælde at få forekomsten af bivirkninger til at falde indenfor den hypotetiske normalforekomst af CRPS og POTS på 150 ud af en million.

For Danmark, der havde 33 godkendte tilfælde af POTS med mulig association til vaccinen ifølge EMA’s rapport, ville det for eksempel svare til, at EMA’s scenarier har ligget mellem 33 og 3300 POTS-tilfælde, afhængigt af hvor fuldendt rapporteringen skønnes at være. Begge tal kan selvsagt ikke ligge indenfor normalområdet.

Sandheden er, at EMA ikke har villet tage konsekvensen af den manglende viden og støtte forskning, der kan give bedre holdepunkter. I stedet har de brugt den manglende viden til at håndplukke de scenarier og konklusioner, der passer bedst til deres ærinde. Det er det, der i rapporten bliver kaldt ”den samlede vurdering”, og som blot er et andet ord for EMA’s bias. Det hele er derefter blevet klædt fint på i videnskabeligt lydende plidder-pladder om en ’bred vifte af scenarier’.

Karsten Juhl Jørgensen, seniorforsker og vicedirektør på Det Nordiske Cochrane Center ved Rigshospitalet, bemærker således ironisk til Politiken 27. NOV. 2015, at det er ’flot’ af EMA at afvise nogen sammenhæng med vaccinen på det nuværende grundlag:

»Finske uafhængige forskere fandt sammenhæng mellem vaccine og søvnsygdommen narkolepsi hos børn og teenagere. Det er en livslang, svært invaliderende sygdom, der siden blev anerkendt som en skadevirkning ved Pandemrix-vaccinen baseret på case-kontrol studier. Sådanne studier findes ikke i den nuværende rapport fra EMA. De er endnu ikke foretaget, men anbefales af deres videnskabelige rådgivende udvalg. Det er derfor ’flot’, at EMA sådan kan afvise sammenhængen«.

Men EMA vil hellere lege med meningsløse computermodeller og spekulationer ud i den blå luft end at foretage de fornødne studier, inklusive de case-kontrol studier, som Karsten Juhl Jørgensen omtaler – studier som også vil kunne identificere særligt udsatte befolkningsgrupper såsom elitesportsudøvere. Og Sundhedsstyrelsen har vist sit sande ansigt ved at underkende sin egen rapport til EMA og falde de danske forskere i ryggen, som nu bliver kritiseret af begge instanser for at slå til lyds for flere studier i stedet for at indlade sig på tomme spekulationer.