Donegan-finten er blevet det nye sort i HPV-forskningen

Af den 11/07/2016

Donegan et al publicerede i 2013 et studie, der tilsyneladende viser, at HPV-vaccinen beskytter mod de bivirkninger, den er mistænkt for. Overlæge Jesper Mehlsen fra Synkopecenteret sætter i en syrlig kommentar til ny dansk statusartikel om HPV-vaccines bivirkninger atter fokus på danske forskere og myndigheders ukritiske brug af dette studie, nu kendt som ’’Donegan-finten’’.

En statusartikel over bivirkninger af HPV-vaccinen med titlen ”Bivirkninger, som formodes at skyldes HPV-vaccination i Danmark”, er blevet udgivet for nyligt. Artiklen er skrevet af en forfattergruppe med Anne Hammer i spidsen og godkendt af flere videnskabelige selskaber. Det er forfatternes udtrykte formål med artiklen at opdatere deres lægekolleger i den almene praksis, som er dem, der står for rådgivning af piger og kvinder i forhold til HPV-vaccination.

Artiklen skal altså danne vidensgrundlaget for de praktiserende lægers holdning til vaccinen og deres anbefalinger. Det burde derfor være et krav, at artiklen er nuanceret og ikke bliver til en ensidig anprisning af eller forsvarstale for vaccinen. Men det er netop, hvad artiklen er blevet til. Effekten antages ukritisk for at være så god som vaccineproducenterne hævder, og artiklen nævner kun et konkret stridspunkt, bivirkninger ved aluminiumadjuvansen i HPV-vaccinen. Denne teori tillægger forfatterne ’’medierne’’ og afviser den med et par sætninger. Det er svært at se punktet have anden funktion end at antyde over for de praktiserende læger, at der ikke findes seriøs videnskabelig tvivl om vaccinen.

Overlæge fra Synkopecenteret Jesper Mehlsen vurderer i en replik på Ugeskriftet.dk, at der er en række udeladelser i statusartiklen, som kunne have hjulpet med at belyse emnet bedre. Han nævner blandt andet adskillige punkter fra Sundhedsstyrelsens meget mere nuancerede MTV-rapport , hvortil Anne Hammer og forfattergruppen svarer

”I sin replik undrer Mehlsen sig over, hvorfor vi ikke har valgt at inddrage MTV-rapporten fra 2007 [1]. Det skyldes dels, at der er kommet nyere og mere opdateret viden på området siden 2007… Blandt publicerede materialer har vi valgt de studier, vi anså som de videnskabeligt vigtigste og af højeste kvalitet og dermed af størst interesse i den aktuelle debat.”

Disse materialer, som anses af forfattergruppen for at være af så høj kvalitet, er de samme registerstudier, vi er blevet præsenteret for igen og igen i de senere år som bevis for, at HPV-vaccinerne ikke forårsager alvorlige bivirkninger.

Det måske vigtigste studie blandt dem er Donegan et al “Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK” (Bivalent humant papillomavirus-vaccine og risikoen for kronisk træthedssyndrom hos piger i Storbritannien). Men netop dette studie har Jesper Mehlsen tidligere rettet en afgørende kritik mod, et enkelt skarpt kritikpunkt, som med et slag sår alvorlig tvivl om samtlige af de registerstudier, som forfattergruppen og før dem Sundhedsstyrelsen og Det Europæiske Lægemiddelagentur støtter sig til.

Det er uforståeligt, at Mehlsens kritik enten ikke er blevet forstået eller endnu værre ignoreret, hvilket måske forklarer hans skarpe tone over for Anne Hammer og forfattergruppen:

Det er også bekymrende, at en gruppe forskere forbryder sig mod basale videnskabelige principper. For det første kan de næppe have nærlæst referencen om kronisk træthedssyndrom (CFS) efter HPV-vaccination [Donegan et al]. I denne angives prævalensen af CFS til 47,5 pr. 100.000 i befolkningen og hos ca. 1 mio. HPV-vaccinerede fandt man 9 rapporterede tilfælde. Den positive udlægning er, at HPV-vaccination beskytter mod CSF – den negative, at bivirkninger til HPV-vaccination er stærkt underrapporterede.

Tabel1

Til dette svarer Anne Hammer og forfattergruppen:

Mehlsen udtrykker bekymring for, at vi kan have fejlfortolket resultater fra et britisk studie. Vi er enige i, at formodede bivirkninger til HPV-vaccination formentlig er underrapporteret i det nævnte studie; en begrænsning forfatterne tager højde for i deres analyser. Ydermere viser forfatterne i en analyse, at incidensen af CFS ikke var højere i perioden efter HPV-vaccinen blev introduceret end i perioden før (IRR = 0,94; 95% konfidens-interval = 0,78-1,14). På den baggrund synes det rimeligt at konkludere, at HPV-vaccination ikke er associeret med en højere risiko for CFS.

Et forbløffende svar, der må bero på, at forfattergruppen stadig ikke har nærlæst tallene, som Mehlsen gengiver. Det er rigtigt, at Donegan et al tager højde for underrapportering af bivirkninger i deres analyse, men det er netop en del af problemet. Donegan et al gør sig endog stor umage med at være på den sikre side i deres frikendelse af vaccinen. For at få så mange bivirkningsindberetninger registret som overhovedet muligt, har man i Storbritannien blandt andet brugt den såkaldte Yellow Card-ordning, som er en “strategi for proaktiv, forstærket overvågning” af HPV-vaccinebivirkninger. Donegan et al har endvidere medtaget alle spontane og mediesager om kronisk træthedssyndrom, “selv dem uden en definitiv diagnose”. Og de har, som forfattergruppen nævner, opstillet scenarier for forskellige grader af underrapportering af vaccinebivirkninger.

I disse underrapporteringsscenarier fandt Donegan et al, at man skulle antage, at henholdsvis ni ud af ti og tre ud af fire bivirkningstilfælde ikke blev rapporteret på trods af den grundige overvågning, for kortvarigt at kunne generere et signal om mulige vaccinebivirkninger. De skriver:

I 2008/2009, for 12-13 årige, blev et “signal” rejst under den antagelse, at kun 10 % af [kronisk træthedssyndrom-]hændelser blev rapporteret. Kun tilfælde rapporteret inden for det pågældende år indgik i realtidsanalyser. Hvis efterfølgende identificerede sager havde været tilgængelige for inklusion, ville den kritiske tærskel kortvarigt være passeret under den antagelse, at 25 % af [kronisk træthedssyndrom-]hændelser blev rapporteret … I 2009/2010 blev færre tilfælde identificeret, de fleste (7/9) hos piger i alderen 16-18 år, og et “signal” blev igen kun rejst under antagelse af 10 % rapportering.

En så kraftig underrapportering finder Donegan et al åbenbart usandsynlig, for de konkluderer blot, at tilfælde af kronisk træthedssyndrom hos Cervarix-vaccinerede ligger indenfor den forventede baggrundsforekomst. Men faktum er, at de ligger ikke indenfor den forventede baggrundsforekomst, de ligger langt under. Lad os se på tallene igen.

Donegan et al anslår at forekomsten af kronisk træthedssyndrom i den ikke-vaccinerede del af befolkningen er på 47,5 ud af 100.000. Hvis vi ganger med ti, bliver det 475 ud af en million. Det betyder, at hvis Cervarix ikke forårsager kronisk træthedssyndrom, vil vi kunne forvente 475 tilfælde ud af en million hos de vaccinerede piger såvel som de ikke-vaccinerede. Ingen forskel.

Men man fandt kun ni registrerede tilfælde af kronisk træthedssyndrom i den vaccinerede gruppe.

475 ud af en million i den ikke-vaccinerede gruppe, ni ud af en million i den vaccinerede gruppe. Hvad blev der af de resterende 466 tilfælde i den vaccinerede gruppe? Det kan vi kun gætte på, for Donegan et al forbigår det i tavshed og fortsætter, som vi så ovenfor, med at operere med scenarier, hvori mindst 10 % og 25 % af tilfældene bliver indberettet. Og de tal finder de endda usandsynligt lave. Men omregnet i procenter svarer de ni indberetninger hos de Cervarix-vaccinerede piger kun til 2 % af baggrundsforekomsten af kronisk træthedssyndrom. En mindst ti gange større underrapportering end den, Donegan et al finder usandsynlig.

Hvad Donegan et al har vist, er, at selv med den bedst mulige bivirkningsovervågning og de bedste statistiske metoder og modeller, er selv de bedst tilrettelagte registerstudier af HPV-vaccinebivirkninger ubrugelige. Usikkerhederne omkring den reelle baggrundsforekomst af symptomerne er så store, indberetningerne af bivirkninger så upålidelig, diagnoserne så inkonsekvente, at registerundersøgelser bliver meningsløse.

Når forfatterne til den seneste danske statusartikel, Det Europæiske Lægemiddelagentur, Sundhedsstyrelsen og andre kan fortsætte med at fremlægge studier behæftet med så store og iøjnefaldende uoverensstemmelser som et eksempel på den højeste videnskabelige kvalitet, burde det stå klart for alle, at ny forskning skal til, før man kan udtale sig overhovedet. Ikke fordi kvaliteten af de statistiske metoder og modeller ikke er høj, men fordi pålidelige data til at fodre disse modeller med ikke eksisterer.