Den 9. maj udgav Cochrane et nyt studie om HPV-vaccinen. Studiet ser dog ud til at være forfejlet og end ikke professor Peter Gøtzsche fra det Nordiske Cochrane Center er begejstret.
Navnet Cochrane har i mange år været synonymt med guldstandard-videnskab, den højeste uvildige instans i evidenshierarkiet. Den tid synes nu endegyldigt at være forbi.
I artiklen herunder vil vi fremhæve seks mærkværdigheder ved Cochrane-reviewet om HPV-vaccinen. Det første afsnit omhandler den måde Cochrane på akavet vis forsøger at promovere sig selv. Det andet afsnit omhandler Cochranes (manglende) håndtering af bias i studierne. Det tredje afsnit omhandler den ukritiske vurdering af placebo-grupperne. De sidste tre afsnit handler om den endnu stigende forekomst af livmoderhalskræft fra alle HPV-typer.
1. Cochrane-review som videnskab eller reklame?
Med Cochranes seneste review er de gået ind i reklameindustrien i den billige ende. Det minder mest om de velkendte kosmetikreklamer, hvor en person i hvid kittel forsikrer husmødre om, at den nye fugtighedscreme er lavet på en videnskabelig formel, når Cochrane i deres lange rapport, under dække af objektiv videnskab, helt ukritisk citerer vaccineproducentens egne studier og rosende konklusioner.
Et udbredt reklametrick er udtalelser fra tilfredse kunder og presseanmeldelser. Cochrane vier flere sider til dette. De har fx en side, der ligner noget fra Rokoko-posten med overskriften “Videnskabelige ekspert-reaktioner” fra tredjeparter.
Eksperterne, der får lov til at reagere, er naturligvis ikke sådan nogen som Jesper Mehlsen eller Peter Gøtzsche, men er i stedet omhyggeligt udvalgt til at give ros af vaccineproduktet samt Cochranes store videnskabelighed. En hurtig gennemgang af de fem udvalgte “ekspert-reaktioner” viser hvor lidt dette har med videnskab at gøre:
1. Prof. Keith Neil har ikke så meget at sige om studiet. Han bruger det meste af sin kommentar til at slå et slag for at markedsføre vaccinen til drenge også.
2. Dr. Mary Ramsay har heller ikke noget at sige om selve studiet. Hun bruger sin kommentar på at forsikre kunde… undskyld, den videnskabeligt interesserede læser, om hvor fantastisk effektiv vaccinen er, og hvor mange liv den redder.
Men det er blot opvarmning.
3. Prof. Peter Openshaw, Præsident for British Society for Immunology fortæller os med næsten religiøs henrykkelse, at den negative omtale HPV-vaccinen har fået, alt sammen var ufortjent; at vaccinen virker ikke blot mod livmoderhalskræft men også mod diverse andre kræftformer, og at British Society for Immunology “fejrer de enorme sundhedsmæssige fordele, denne vaccine leverer”.
Hvis nogen skulle være kommet i tvivl, så citerer vi stadig fra Cochrane Instituttets hjemmeside og ikke fra Mercks salgskatalog…
4-5. Efter det hektiske klimaks fra Prof. Openshaw vies de sidste to “ekspert-reaktioner” fra Dr. David Elliman, og Prof. Helen Bedford til at rose Cochrane Instituttet for reviewets videnskabelige grundighed og lødighed.
Men det er ikke blot “tredjeparts-eksperterne”, der er ualmindeligt begejstrede for HPV-vaccinen. Cochranes egen pressemeddelelse, i anledning af studiet, er politisk motiveret og tager parti mod piger med mistænkte vaccineskader. Hovedforfatteren på studiet Dr. Marc Arbyn citeres for følgende:
“Resultaterne af denne undersøgelse bør ses inden for rammerne af flere globale overvågningsstudier, som er blevet gennemført af Global Advisory Committee on Vaccine Safety fra WHO, siden vaccinerne blev godkendt. Udvalget konkluderede, at risikoværdiprofilen af profylaktiske HPV-vacciner forbliver gunstig og udtrykte bekymringer over uberettigede krav om skade, der mangler biologiske og epidemiologiske beviser, som kan påvirke offentlighedens tillid.”
Formålet med Cochrane-reviewet syntes at have været at bekræfte WHO’s vurdering, som den citeres her af Marc Arbyn. Det var det eneste mulige udfald, for på trods af at Cochrane reklamerer med “ny evidens”, støttede reviewet sig ukritisk op ad vaccineproducenternes tidligere offentliggjorte studier.
Dr. Arbyns udtalelse om “uberettigede krav om skade” er på den baggrund videnskabeligt uredelig. Han stod i spidsen for et review, der omhyggeligt ignorerede al kritikken af studiedesign og godkendelsesprocedurer, der er kommet fra det Nordiske Cochrane Center, Jesper Mehlsen, Rebecca Chandler, Louise Brinth og andre. Han er derfor ikke i en position, til at lade som om han har tilbagevist den, og det burde han og Cochrane være ærlige omkring.
2. Mangelfuld biasrisiko-vurdering
Cochrane-reviews er blandt andet værdsat, fordi de ikke blot vurderer studiernes resultater, men også hvor pålidelige de er på en skala, der normalt strækker sig fra lille biasrisiko over moderat til stor biasrisiko.
I dette tilfælde kunne forfatterne imidlertid rapportere, at på trods af, at 25 ud af de 26 inkluderede studier var lavet af vaccineproducenten selv, så var der ingen nævneværdig risiko for bias. Dette er bemærkelsesværdigt, fordi det er velkendt, at producenters egne studier konkluderer mere positivt over for lægemidlet end uafhængige studier.
Cohrane-forfatterne kom frem til den favorable biasrisko-vurdering ved at foretage en standard Cochrane “Risiko for bias” analyse. Men det er et analyseværktøj, som Cochrane Instittutet selv har vurderet til at være af tvivlsom værdi til at opdage producent-forårsaget bias. Standard biasrisiko-analyser af den slags, man brugte i dette review, kan ikke forklare, hvorfor producentens egne studier er mere positive over for lægemidlet end uafhængige studier.
Så hvorfor fæstede Cochrane-forfatterne så stor lid til en standard-analyse, når det er umiddelbart indlysende, at den største risiko for bias generelt var, at producenten selv havde stået for 25 ud af de 26 studier? Forfatterne giver ingen detaljer om, hvordan man behandlede problemet med producent-bias udover en enkelt sætning om, at det var inkluderet i en meta-regressionsanalyse.
”Meta-regressionsanalyse” er et af de ord, ligesom “evidensbaseret”, der skal give indryk af, at noget er enormt videnskabeligt, men sandheden er, at intet analyseværktøj kan erstatte den slags detektivarbejde, som Peter Gøtzsche har lavet til Nordic Cochranes egen rapport om HPV-vaccine-bivirkninger i Mercks upublicerede materiale, eller som den danske journalist Frederik Jølving har lavet til sin opsigtsvækkende artikel i Slate om uregelmæssigheder i protokoller og procedurer i Mercks HPV-vaccine-forsøg.
I Jyllandspostens artikel om det nye review kan man yderligere læse, at Peter Gøtzsche langtfra er enig i deres konklusion:
“Den danske professor Peter Gøtzsche, der er leder af Cochranes nordiske afdeling, og som i lang tid har rettet kritik af vaccinen, giver dog ikke meget for det nye studie. Han mener ikke, at de undersøgelser som studiet bygger på er pålidelige nok og ved at gennemgå resultaterne, har han fundet flere alvorlige neurologiske skadevirkninger i HPV-vaccinegruppen end i kontrolgruppen.
»Vi har ikke publiceret vores resultater endnu, men jeg mener, at det er min pligt som forsker i det mindste at oplyse om, at vi har fundet andre resultater, end Cochrane-oversigten kommer frem til,« skriver Peter Gøtzsche til Videnskab.dk.”
Cochrane-forfatterne har kort sagt ikke forholdt sig til mange af mistankerne om bias og snyd, og de burde derfor ikke gå i medierne og lade, som om de har.
3. Placebo-problemet
Et af de største og mest vedvarende kritikpunkter mod HPV-vaccinen er, at den ikke har været testet mod et ægte saltvandsplacebo, men mod andre vacciner eller vaccineingredienser. Dette er Cochrane-forfatterne klar over. De skriver i reviewet:
“Sammenligningen af risikoen for uønskede hændelser blev kompromitteret ved anvendelse af forskellige produkter administreret til deltagere i kontrolgruppen, der varierede fra adjuvans (ofte aluminiumhydroxid eller anden aluminiumforbindelse) til en alternativ vaccine (ofte hepatitis A eller hepatitis B). Derfor skal de samlede risici for bivirkninger forbundet med HPV-vacciner og de antagne risici for kontrolgrupper fortolkes varsomt.”
Men nødvendigheden af en “varsom fortolkning” bliver kun nævnt det ene sted. I biasrisiko-vurderingerne, abstracter, sammenfatninger, pressemeddelelser osv. er varsomheden ikke til at få øje på. I deres pressemeddelelse siger Cochrane Instittutet således uden forbehold, at vaccinen ser ud til at have nul alvorlige bivirkninger:
“Beviserne viser også, at vaccinen ikke ser ud til at øge risikoen for alvorlige bivirkninger, som var omkring 7 % hos både HPV-vaccinerede og kontrolgrupperne.”
Hvorfor har Cochrane-holdet ikke fulgt deres egen formaning om at fortolke risikoen for bivirkninger med varsomhed, når vaccinen aldrig er blevet testet mod et ægte placebo, og når resultatet, nul bivirkninger, ser for godt ud til at være sandt?
Cochrane-forfatterne betoner igen og igen, at deres resultater skal ses i sammenhæng med store registerundersøgelser foretaget, efter at vaccinen kom på markedet, og som alle har frikendt vaccinen. Måske er det grunden til, at de mener, man kan se bort fra de manglende placebo-kontroller. I reviewet er der en side-lang gennemgang af disse registerundersøgelser og deres beroligende resultater, men der gøres intet forsøg på at vurdere kvaliteten, og den omfattende kritik af dem fra Nordisk Cochrane, Jesper Mehlsen, Rebecca Chandler og andre nævnes ikke.
Det betyder, at Cochrane-forfatterne blot tager flere studier for pålydende som støtte for studier, som de også blot har taget for pålydende, endda efter selv at have indrømmet et problem med manglende placebo-kontroller. Det er schweizerost-videnskab, fuld af smuthuller, og alligevel reklamerer Cochrane med, at de har fremlagt “ny evidens”. Det er direkte falsk markedsføring, intet nyt er blevet fremlagt, og den kritiske tilgang er kun på skrømt.
4. Endnu ingen reduktion i livmoderhalskræft
Med hensyn til HPV-vaccinens effektivitet holder Cohrane-reviewet sig også snævert til de surrogat-endemål vaccineproducenten har sat. Man kigger på reduceret forekomst af HPV-infektion og celleforandringer hos forsøgsdeltagerne og slutter deraf, at vaccinen med overvejende sandsynlighed beskytter mod kræft.
Men vaccinen gives ikke kun til nøje udvalgte forsøgsgrupper, den gives til hele befolkningen uden skelen til alder, antal seksualpartnere, infektionsstatus, eventuelle andre lidelser osv. Og her er resultatet ikke overvældende. Næsten ingen af de tidligt vaccinerede lande, inklusive Danmark, kan endnu fremvise et fald i forekomst af livmoderhalskræft.
Man kan indvende, at det stadig er for tidligt til at kunne observere effekten af vaccinen på kræfttilfælde, men det burde alligevel påkalde opmærksomhed, når man flere steder ser en kraftig stigning i antallet af livmoderhalskræfttilfælde blandt de yngste aldersgrupper, som også inkluderer nogle af vaccineårgangene.
Dette gælder indtil videre flere af Danmarks nabolande såsom Sverige (artiklen her er blevet trukket tilbage, men så vidt vi ved, fordi forfatteren brugte falsk navn og tilknytningsforhold, ikke fordi tallene er forkerte), Norge, England og Skotland. Disse lande, som alle har haft bedre vaccinetilslutning end Danmark, har ironisk nok også set en større stigning i livmoderhalskræfttilfælde. Det forklares med ændringer i screeningsprocedurer, men det er langt fra slået fast, at det kan forklare alle observationerne, og det er vigtigt at huske på, at HPV-vaccinen på forhånd er udelukket som årsag. Ingen af de officielle studier har undersøgt hypotesen, om at vaccinen kunne have noget med stigningen at gøre.
5. Viser Cochrane-reviewet, at HPV-vaccinen forårsager kræft?
Vi prøvede at læse Cochane-reviewet med den mulighed i baghovedet, at vaccinen kunne forårsage kræft i visse grupper eller under visse omstændigheder. Der var, som man kunne forvente, ingen diskussion af den undergruppe i et af Mercks forsøg, hvor vaccinerede kvinder fik 44,6 % flere celleforandringer end ikke-vaccinerede, men der var mange tal, der viser, at vaccinens samlede effektivitet formindskes kraftigt både blandt midaldrende kvinder, og når alle HPV-typer tælles med. Faktisk ser tallene ud til at vise, at vaccinen øger forekomsten af svære celleforandringer (“precancers”) forårsaget af andre HPV-typer end dem, vaccinen skal beskytte imod (type 16 og 18). For eksempel skriver de:
“Hos ældre kvinder, der er vaccineret mellem 25 og 45 år, er HPV-vaccinens virkninger på forstadier til kræft mindre, hvilket kan skyldes tidligere eksponering for HPV. Risikoen for forstadier forbundet med HPV16 / 18 reduceres sandsynligvis fra 145 / 10.000 hos uvaccinerede kvinder til 107 / 10.000 hos kvinder efter HPV-vaccination (moderat sikkerhed). Risikoen for ethvert forstadie til kræft er sandsynligvis ens for uvaccinerede og vaccinerede kvinder (343 mod 356 / 10.000, moderat sikkerhed).”
Dette er lidt snørklet, men der står kort sagt, at for vaccinerede kvinder i aldersgruppen 25-45 år reduceres celleforandringer forårsaget af HPV 16 og 18 fra 145 til 107 tilfælde, hvilket er et positivt resultat. Men da forfatterne kiggede på celleforandringer forårsaget af en hvilken som helst HPV-type, viste det sig, at resultatet nu var negativt. Uvaccinerede kvinder havde nu 343 tilfælde af celleforandringer, mens vaccinerede havde 356 tilfælde.
Man kan måske sige, at denne forskel ikke er større, end at det kan være et tilfælde, men husk på, at vi startede med et positivt resultat for typerne 16 og 18, og den positive effekt blev helt udvisket af en tilsvarende negativ effekt for andre HPV-typer. Lad os stille det op på en anden måde.
Celleforandringer HPV-typer 16 og 18:
Vaccinerede – 107 tilfælde (ud af 10,000 kvinder)
Uvaccinerede – 145 tilfælde (ud af 10,000 kvinder)
Celleforandringer alle HPV-typer:
Vaccinerede – 356 tilfælde (ud af 10,000 kvinder)
Uvaccinerede – 343 tilfælde (ud af 10,000 kvinder)
Hvis vi nu laver den udregning, forfatterne forsømte, og ser på alle HPV-typer, undtagen 16 og 18, ser resultatet således ud:
Celleforandringer alle HPV-typer undtagen 16 og 18:
Vaccinerede – 249 (ud af 10,000 kvinder)
Uvaccinerede – 198 (ud af 10,000 kvinder)
Den forskel er for stor til at være tilfældig. Det er et statistisk signifikant resultat, i aldersgruppen 25-45 år forøger vaccinen risikoen for at få svære celleforandringer forårsaget af andre HPV-typer end 16 og 18 med ca. 20 pct. Denne risiko forøges sandsynligvis, jo ældre man er, men sammenhængen holder også for de yngste aldersgrupper.
Vi skrev både til forfatterne til Cochrane-reviewet og til Nordisk Cochrane og bad dem rette os, hvis vi havde misforstået tallene. Vi fik intet svar fra Cochrane, og Nordisk Cochrane mente sagen var for kompliceret til at udtale sig på nuværende tidspunkt.
6. Beskyttelse mod HPV-infektion uden beskyttelse mod celleforandringer?
Forfatterne skriver også følgende om aldersgruppen 24-45:
“Beskyttelse mod vedvarende HPV16 / 18-infektion og tilhørende CIN2+ -læsioner (RR <0,15) blev også observeret hos mid-voksne kvinder (24 til 45 år), når de var HPV16 / 18-negative ved baseline og modtog tre doser vaccine. Færre end tre doser gav en vis beskyttelse hos HPV16 / 18 DNA-negative mid-voksne kvinder mod vedvarende HPV16 / 18-infektion (RR = 0,34), men ikke mod CIN2+ associeret med HPV16 / 18. Når alle vaccinerede mid-voksne kvinder blev medregnet, gav vaccinationen, uanset deres baseline HPV DNA status, en vis beskyttelse mod seks måneder vedvarende HPV16 / 18 infektion (RR = 0,57), men ikke mod CIN2 + associeret med HPV16 / 18.”
Igen en noget snørklet udredning, Forfatterne skriver kort fortalt, at en eller to vaccinedoser kunne give en vis beskyttelse mod infektion med HPV typer 16 og 18 (vaccinetyperne), men ingen beskyttelse mod svære celleforandringer (CIN2+) forårsaget af de samme typer 16 og 18.
Dette er interessant, fordi ideen bag vaccinen er, at hvis den kan beskytte mod HPV-infektion, så kan den også beskytte mod celleforandringer og senere kræft. Men i den undersøgte gruppe beskyttede vaccinen mod HPV-infektion uden at kunne beskytte mod celleforandringer, og derfor heller ikke mod kræft, må man formode.
Der var ingen diskussion af dette foruroligende resultat i Cochrane-reviewet, så vi skrev og spurgte forfatterne, om de havde noget bud på, hvordan det kunne gå til. Heller ikke det havde de lyst til at svare på. Da disse observationer kunne bekræfte mistanker fra bl.a. Jesper Mehlsen, men også de amerikanske sundhedsmyndigheders side, om at vaccinen kan være ineffektiv eller enddog gøre mere skade end gavn for visse grupper eller under visse omstændigheder, burde Cochrane-forfatterne have gjort en meget større indsats for at identificere sådanne risici, inden de gik i medierne med deres unuancerede reklamefremstød for den “sikre og effektive” HPV-vaccine.
Konklusion
Det skal understreges, at vores kritik af dette Cochrane-review på ingen måde har været udtømmende. Der findes meget mere at tage fat på, og vi vil nok se mere kritik henad vejen. Videnskab eller “ny evidens” handler ikke om smart markedsføring af Cochrane-brandet eller af et lægemiddel, som forfatterne tydeligvis er meget begejstrede for. Det drejer sig om at være nysgerrig og kritisk, lede efter paradoksale eller uventede resultater og prøve at finde en forklaring på dem. Det virker, som om forfatterne til dette review har været alt andet end nysgerrige og alt andet end kritiske. Det virker, som om opgaven fra starten har været at sætte det respekterede Cochrane-stempel på forudbestemte konklusioner, pakke det ind i videnskabeligt glanspapir og gå i pressen med det.
Hele Cochrane-reviewet kan læses her:
Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors
